มีงานวิจัยจำนวนมากที่สนับสนุนการเชื่อมโยงทางพันธุกรรมกับโรคข้อเข่าเสื่อม มีการสังเกตว่ามีความชุกของโรคมากขึ้นในพี่น้องและความสัมพันธ์นี้จะชัดเจนยิ่งขึ้นระหว่างฝาแฝดที่เหมือนกัน มีการสันนิษฐานว่าในระหว่างกระบวนการวิวัฒนาการที่เกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของเผ่าพันธุ์มนุษย์ไปสู่สัตว์สองเท้า การเปลี่ยนแปลงของกระดูกเชิงกราน ข้อต่อสะโพก และกระดูกสันหลังเกิดขึ้น ข้อกระดูกอักเสบ นี่เป็นความคิดที่จะเพิ่มความเสี่ยงทางพันธุกรรมของโรคข้อเข่าเสื่อมและข้อบกพร่องทางพันธุกรรมไม่น่าจะถูกเลือกเนื่องจากอาการมักเกิดขึ้นหลังจากประสบความสำเร็จในการเจริญพันธุ์ อย่างไรก็ตาม พันธุกรรมเพียงอย่างเดียวมักไม่เพียงพอที่จะทำให้เกิดโรค และมักมีปัจจัยเสี่ยงหลายประการที่มีส่วนทำให้ความไวต่อภาวะนี้เพิ่มขึ้น